2012年9月15日上午，编号为B6139的南航第四架A380飞机平稳地降落在广州白云机场，于9月16日正式投入商业运营，执飞广州-上海浦东往返航班。由A380执飞的广州-上海浦东往返航班，每日一班。去程航班号为CZ3571，14:30从广州起飞，16:50到达上海浦东；回程航班号为CZ3572，19:00从上海浦东起飞，21:20到达广州。南航第四架A380延用了三舱布局，共有8个头等舱、70个公务舱以及428个经济舱。10月12日，南航A380执飞广州-洛杉矶国际航线。A380共有上下两层独立的全尺寸宽体客舱；与此前最大飞机相比，空客A380可用地板面积多出50%，搭载乘客数量多出40%。它的使用能够有效缓解机场拥堵、减少碳排放和机场周边噪音，并有效降低单座运营成本。